W takich warunkach trwał Drohiczyn do wybuchu powstania styczniowego, W pamiętnym tym roku Podlasie wzięło gremialny udział. Moc młodzieży podlaskiej zasilało szeregi partii powstańczych, ścierając się z Moskwą na rodzinnych ziemiach. Niejeden dwór ziemiański to pewne schronisko przed ścigającymi sotniami Kozaków, wycinającymi w pień zaskoczone grupki „miatieżnikow”. Pod Siemiatyczami rozegrała się jedna z większych bitew.

Powstanie styczniowe dostarczyło Drohiczynowi wielu głębokich przeżyć, jego upadek pogrążył miasto w depresji duchowej, a odwet carskich Mura wiewów stłumił je doszczętnie, doprowadzając do ostatecznej nędzy.

Nie było tygodnia, żeby miastu nie urządzili Kozacy ponurego widowiska. Wyłapywanych po kryjówkach powstańców wyciągano na drohicki rynek. Żołdak rosyjski biciem w bęben zwoływał ludność na miejsce egzekucji, gdzie publicznie chłostano rózgami, lub Wręcz biciem kolbami i pięściami dawali Moskale opust azjatyckim instynktom, pastwiąc się nad męczennikami 1863 r. których tyle pochłonęła lodowata ziemia Sybiru.

Zamknięto w Drohiczynie pięcioklasową szkołę powiatową w r. 1865. Do miasta sprowadzono batalion piechoty, dając mu na koszary klasztor pofranciszkański, a zakonnice prawosławne przeniosły się wtedy do klasztoru po P. P. Benedyktynkach. Prowadziły tam szkołę cerkiewną i szpital, pomagały popom i żandarmom szerzyć rusycyzm. Ponieważ zakonnice nie zajęły całego budynku klasztornego, odstąpił go Zarząd Miasta kilku najbiedniejszym rodzinom na mieszkania, które ze swej strony systematycznie niszczyły zabytki, a duchowieństwo prawosławne miast dbać o ich konserwację, samo przyczyniało się do rujnacji.