Józef Jaroszewicz pisał, że ... w dawniejszych czasach były w Drohiczynie dwie cerkwie parafialne Św. Mikołaja i Soborna Św. Przeczystej, obie przez pożar później zniszczone. Do odbudowy doszło w 1626 r., kiedy mieszczanin Iwan Prodiło ofiarował plac pod budowę cerkwi. Cerkiew znajdowała się po prawej stronie Góry Zamkowej patrząc z Rynku. W następnym roku przywilejem Zygmunta III została powołana parafia św. Mikołaja. W 1628 r. małżonkowie Kwaluk [Kiewaluk] nadali proboszczowi parafii, tzw. Gromonczeską ziemię na Zabużu.

W następnym roku prezbiter cerkwi św. Mikołaja otrzymał zgodę na pobieranie we wsi Chutkowice dziesięciny z każdej włóki po kopie żyta, a od włościan wsi Stadniki po 5 snopów żyta, owsa i jęczmienia.

Przy parafii powstało bractwo św. Mikołaja, którego założycielami była okoliczna szlachta drohicka. Był to okres realizowania idei unijnych, czemu sprzeciwiali się wyznawcy prawosławia. W 1636 r. komisarze królewscy pozostawili decyzję o przynależności cerkwi św. Trójcy dyzunitom, a św. Mikołaja – unitom. Kollatorzy wraz z wiernymi opowiadali się za przynależnością do cerkwi prawosławnej, ... wystąpili w obronie wszystkich cerkwi greckich na terenie miasta.

W dalszym ciągu następowały darowizny na rzecz bractwa od mieszczan ...1641 roku bractwo otrzymało darowiznę od Andrzeja Ilkowicza i Tomasza Fiedorowicza Pindy plac i ogród przy ulicy Ruskiej w Drohiczynie. Rodzina Stefana Żerczyńskich przekazała cerkwi brackiej 1643 roku całą własną posesję.

Cerkiew Św. Mikołaja została kilkakrotnie okradziona. Ponadto zabrano z niej dwie
ikony przedstawiające Boga Wszechmogocącego i Najświętszą Marię Pannę. Z opisu cerkwi i wykazu zrabowanych przedmiotów wynika, że świątynia bracka posiadała bogate uposażenie i wystrój wewnętrzny. W cerkwi znajdowała się ikona patrona cerkwi św. Mikołaja Cudotwórcy z mieczem w prawej ręce a w lewej trzymającego miniaturę świątyni drohickiej. Ikona została ofiarowana do cerkwi przez jej fundatorów. Cerkiew św. Mikołaja dopiero w 1678 r. zmieniła obrządek, a bractwo przy niej istniało do 1757 r.

Kolejne wiadomości o cerkwi św. Mikołaja pochodzą z Wizyty Generalnej Cerkwie Drohickiey pod Tytułem S. Mikołaja z 1726 r., w której czytamy: ... cerkiew niewielka drewniana na Górze nad Bugiem ... Wymieniono także ołtarz ... drugi S. Mikołaja ... Nie wspomniano, czy ikona św. Mikołaja wyglądała tak jak w opisie z 1652 roku. Odnotowano jedynie w wizycie, że ... dokumenta y fundusze maią być u Oyców Dyzunitów...

W 1793 roku wymurowana została druga cerkiew Św. Mikołaja wraz z klasztorem Bazylianów, będąca obrządku greko-katolickiego. Tak więc przez 12 lat mieliśmy w Drohiczynie dwie cerkwie różnych obrządków pod tym samym wezwaniem.

Cerkiew Św. Mikołaja (pierwsza) spłoneła w pożarze miasta w 1805 roku.