Po roku 1520 rozwój miasta dochodzi swego punktu kulminacyjnego. Wzrasta dobrobyt mieszczan, rzemieślników i kupców. W Drohiczynie można znaleźć przedstawicieli wielu narodowości. Obok Polaków i Rusinów występują Niemcy, a podobnie Wołosi i Ormianie. Znajduje się grupa zasymilowanych Tatarów, a Żydzi utrzymują rozliczne zajazdy, szynkownie i drobny handel. Rzemiosło jest silnie zorganizowane w cechach, kupiectwo tworzy zamożne zgromadzenie kupców. Główny artykuł handlowy stanowi zboże, miód i wosk. Położenie miasta nad spławnym Bugiem ułatwia przewóz, to też odpływają stąd tratwy ładowane żytem i pszenicą, odsyłane do miast nadwiślańskich, a stamtąd do Gdańska lub Torunia. Podług lustracji z r. 1564 drohickie starostwo grodowe składało się z miasta Drohiczyna i wsi Rechówka, Czarna Większa, Czarna Mniejsza, oraz z tenut dwu wsi Szawice i Starczewice. Około r. 1565 przywileje miasta zostały znacznie rozszerzone przez Zygmunta Augusta, przez co urządzenia miejskie zyskały na sprawności.

W 1576 roku sporządzona została przez Pawła Kaczorowskiego lustracja Drohiczyna. Według niej oprócz placów i ogrodów, posiadało miasto na stronie Lackiej włók 60 (około 1000 ha), z których 19 było wolnych, na Ruskiej zaś stronie włók 46 (około 846 ha). Łąk po obu stronach było morgów 147. Od włoki na stronie Lackiej, płacono 42 grosze litewskie, na stronie Ruskiej gdzie były słabsze ziemie – 30 groszy litewski.

W epoce tej świetność Drohiczyna ustępuje tylko wobec takich miast litewskich, jak Wilno, Grodno i Brześć, natomiast znacznie bogatsza jest stolica podlaska od Łucka, nawet Pińska i Nowogródka. O rozległości potężnego grodu świadczy dobitnie pozostałość bruków miejskich, wyorywana dotąd przez rolników, lub napotykana przy robotach inwestycyjnych w znacz­nym oddaleniu od miasta. Niestety, na tym okresie nie­bywałej świetności i znaczenia kończy się historia roz­woju i potęgi miasta. Jeszcze parę lat wspaniałej egzy­stencji i trochę efektownych zdarzeń, upamiętniających Drohiczyn na długie lata i stolica wygasłej Jaćwieży chyli się stanowczo ku upadkowi, by już nigdy z niego się nie wydźwignąć.