Dbając o rozwój miast litewskich, nadał Kazimierz w r. 1444, pamiętnym z klęski warneńskiej, przywilej miastu, mocą którego Drohiczyn wszedł w liczbę piętnastu znaczniejszych grodów Litwy. Przywilej ten ustanowił w Drohiczynie stałych namiestników księcia litewskiego, dozwalał wolnego handlu udzielał mieszkańcom licznych swobód, doskonale wpływając na dalszą rozbudowę grodu. Z miejsca też mianował Kazimierz swego rządcę na Drohiczyn, wydaliwszy z zamku Jerzego Nasutę, pełniącego obowiązki namiestnikowskie z ramienia Bolesława ks. Mazowsza. Swym namiestnikiem Podlasia wyznaczył Gastolda, swego doradcę z lat młodzieńczych.

Miasto rozwijając się w dalszym ciągu, ogniskuje w sobie życie całej okolicy. Tu ściąga okoliczna ludność dla wymiany swych płodów rolnych, kupcy drohiczyńscy nawiązują kontakt handlowy z Prusami i Koroną, miasto wzbogaca się w coraz to nowe budowle, coraz więcej rzemieślników osiada w jego obrębie, handel staje się z dnia na dzień bardziej ożywiony. Ludność miasta pod względem narodowościowym przedstawia się bardzo niejednolicie. Przewagę w nim posiada żywioł ruski, zdecydowanie mu ustępuje żywioł mazurski i litewski. Znaczna ilość Żydów jest wspólną cechą wszystkich miast litewskich, gdzie wcześnie otrzymali oni większe swobody, zezwalające na prowadzenie przed­siębiorstw i zajmowanie się handlem.

Nie minął tu bez echa rok 1491.

Wynikł jakiś zatarg między pobliskimi Mazowszanami, a mieszkańcami Drohiczyna, czy też wskutek konfliktu Mikołaja Radziwiłła z którymś z możnowładców polskich, Drohiczyn został najechany przez „Polaków“ i „obficie spustoszony”, na co się skarżył królowi Janowi Olbrachtowi, krajczy wielkiego księcia Litwy - Aleksandra Jagiellończyka, wyżej wspomniany Mikołaj Radziwiłł w r. 1492..

Z końcem piętnastego stulecia Drohiczyn był ośrodkiem, jak na ową epokę, bardzo poważnym, stanowił cenną pozycję w dobrach wielkich książąt litewskich, szczególnie, że wcale nie stracił na swym strategicznym znaczeniu, choć Litwa przeżywała olbrzymie przeobra­żenia dziejowe.