Morowe powietrze, pożary i ucisk żołnierski
Od zburzenia miasta i zamku przez Jagiełłę jeszcze WXL- go w roku 1383, Drohiczyn przez lat z górą dwieście na nowo się zabudowywał i zaludniał. W pierwszej jednak połowie XVII wieku postrzegamy, jak prócz ucisku starostów i wójtów inne jeszcze wpadki zaczęły zgubny swój wpływ na jego byt dotychczasowy wywierać.
W 1624 r grasowała w Drohiczynie zaraza. Codziennie wywożono kilka trupów na cmentarz; schodzili z tego świata ludzie bez różnicy wieku, śmierć ściągała swój haracz na mieście. Nie wiedziano jak się bronić przed epidemią, nie umiano określić choroby, nazywano ją krótko — morowym powietrzem. Samo wspomnienie morowej zarazy robiło swoje, wprawiało ludzi w panikę. Przeciwstawiano się klęsce różnie. Zmarłych chowano daleko poza miastem, pobożniejsi zanosili modły w kościołach, bardziej zabobonni chwytali się guślarskich sposobów. W końcu zaraza ustąpiła z Drohiczyna, zdziesiątkowawszy ludność, pozostawiając ją wobec niepewności nowych plag.
W przedostatnim roku nieszczęśliwych rządów Zygmunta Wazy wybucha groźny pożar (1631 r.) kilka ulic staje w ogniu. Energiczna akcja mieszczan i bohaterska postawa okolicznej ludności stłumiła płomienie. Szczęściem skończyło się na spaleniu kilkunastu domostw — pastwą płomieni mogło paść całe miasto. Zdemoralizowana wojnami ludność przyczynę pożaru upatruje w jakichś knowaniach ludności żydowskiej. Nastrój ogółu w stosunku do Żydów staje się bardzo naprężony.
Sześć lat później poraź drugi grasuje w Drohiczynie pożar. Tym razem rozmiary jego są o wiele większe. Kilkadziesiąt domów spłonęło, zgliszcza napełniły miasto. Sceny rozpaczy i desperacji podniecają wszystkich do najwyższego stopnia, tłumy stają się niespokojne, powtarzające się klęski wyglądają na jakieś przeklęte fatum. W takie podniecenie umysłów ktoś podłożył lonty pod nagromadzoną rozpacz i wściekłość. Przypomniano miniony pożar z przed sześciu laty,'oraz związane z nim podejrzenie co do ludności żydowskiej. To wystarczyło w zupełności. Kilka band rzuca się do gromienia domów żydowskich. Rozbito kramy i szynkownie. Wywlekano mężczyzn i kobiety na rynek bijąc bez miłosierdzia. Kilku Żydów zamordowano w bestialski sposób. Pogrom mógł się skończyć bardzo krwawo, gdyby nie żywa reakcja duchowieństwa. Oto Franciszkanie, widząc na co się zanosi, uderzyli we dzwony kościoła mariańskiego, przywołując ludność do zachowania porządku i zaniechania, być może niesłusznej, a stanowczo nieludzkiej zemsty. Gdy zakonnikom udało się to uczynić, potrafili oni uspokoić nastroje i zorganizować akcję pomocniczą ofiarom pożaru.
Między rokiem 1631 a 1633 jak widać z oświadczenia Magistratu do Akt podanego, do tego stopnia przez ucisk żołnierski i wymagane podatki wyludniło się miasto, że w roku 1635 liczono już 228 pustych placów po obu stronach Buga. Podany wreszcie regestr do Akt grodzkich drohickich przez burmistrza Stanisława Konczer i rajcę Tomasza Stunson, zaświadcza, że przez częste przechody i stanowiska wojsk, w 1649 r i 1650 było 88 domów zniszczonych, spalonych lub opustoszałych.