Punkt kulminacyjny rozwoju Drohiczyna przypada na 1520 rok – pisze pan Bujno – miasto zamieszkuje wiele różnych narodowości osiadłych na Podlasiu – Polacy, Rusini, Niemcy Wołosi, Ormianie i duża grupa Żydów, którzy utrzymują rozliczne zajazdy, szynkownie, prowadzą drobny handel, młyny i zajmują się rzemiosłem. Za panowania Zygmunta Wazy (jak wspomina Feliks Weremiej w książce p.t. Stolica Jaćwieży) „…w 1631 roku wybucha w Drohiczynie groźny pożar, kilka ulic staje w ogniu… Zdemoralizowana wojnami ludność przyczynę pożaru upatruje w jakichś knowaniach ludności żydowskiej. Nastrój ogółu mieszkańców w stosunku do Żydów staje się bardzo naprężony. W 1637 wybuchł ponownie groźny pożar, klika ulic stanęło w płomieniach. Przypomniano miniony pożar przed sześciu laty oraz związano z nim podejrzenie, że oba pożary wznieciła ludność żydowska. Tłumy rozbiły kramy i szynki, kilku Żydów zamordowano, kobiety wywleczono na rynek, bijąc je niemiłosiernie. Franciszkanie, widząc na co się zanosi, uderzyli w dzwony, przywołując ludność do zachowania porządku i zaniechania nieludzkiej zemsty”. Pogromy, epidemie zwane „morowym powietrzem”, najazd Szwedów w 1655 roku, napad Rakoczego z Kozakami w 1657 roku, tumulty i grabieże sprawiły, że liczba ludności żydowskiej zaczęła się kurczyć.