Po zniszczeniu Drohiczyna w 1657 roku ks. Jan Stefan Wydżga (1610-1685), biskup łucki (1655-1659) przekazał tymczasowo parafię Towarzystwu Jezusowemu. Król Jan II Kazimierz Waza (1648-1668) w dniu 2 marca 1659 r. wydał przywilej na przekazanie zakonowi jezuitów beneficjum parafialnego. Uroczysta instalacja pierwszego proboszcza jezuickiego miała miejsce 10 grudnia 1661 roku. W tym samym roku rozpoczęła swoją działalność szkółka parafialna. Dnia 1 czerwca 1664 r. król zrzekł się praw kolatorskich na rzecz superiora jezuitów (1657-1665) o. Bielińskiego (zm. 18.04.1665). Zakonnicy zbudowali najpierw drewniany klasztor, który po zniszczeniu na początku maja 1657 roku został wkrótce odbudowany, a następnie ponownie spalony w 1660 roku. W roku następnym jezuici odbudowali spaloną rezydencję. W 1668 roku papież Klemens IX (1667-1669) zatwierdził fundację kolegium ojców jezuitów przy kościele Trójcy Świętej. Murowany klasztor (obecna siedziba Wyższego Seminarium Duchownego) był wznoszony etapami w latach 1729-1744, częściowo według projektu jezuickiego budowniczego o. Jakuba Ruoffa/Rouffa (1685-1750), który przebywał tutaj w latach 1729-1732.

Kolejnymi dziełami jezuitów były: istniejący do dzisiaj kościół pw. Trójcy Przenajświętszej (1696-1709), konwikt dla ubogiej szlachty (1699) oraz gmach kolegium (1747), wzniesiony staraniem o. Szczepana Sinezjusza Kuczyńskiego (1704-1773), superiora i rektora drohiczyńskiej szkoły (1744-1752; 1753-1764). Budowę kościoła i konwiktu dla ubogiej szlachty zainicjował o. Aleksander Żardecki/Zardecki (1653-1714), gwardian klasztoru drohickiego (1695-1699) i rektor konwiktu "Zardecianus" dla ubogiej szlachty (1712-1714), dziedzic dóbr Przedzielsk (po ojcu Mikołaju Władysławie, zm. 1690), który na ten cel zapisał spadek rodzinny. Wśród wielu dobroczyńców kościoła, klasztoru i pozostałych budowli znaleźli się: Wojciech Emeryk Mleczko (1625-1673), starosta mielnicki i wojewoda podlaski (1665-1673), Tomasz Olędzki (zm. 17.12.1678), chorąży drohicki (1636-1650) i kasztelan zakroczymski (1650-1678), Marek hr. Butler (zm. 1690), podkomorzy drohicki (1676-1679), Maciej Krassowski, stolnik podlaski (14. 04. 1666), podkomorzy mielnicki (1678-1688), Kazimierz Władysław Krasnodębski (ok. 1665-1731), sędzia ziemski drohicki (1713-1731), Stefan /Szczęsny/ Zawisza (zm. 1722), łowczy bielski (1699-1722), Franciszek Maksymilian Ossoliński (1676-1756), podskarbi wielki koronny (1713-1735), Wiktoryn Kuczyński (1668-1737), podkomorzy drohicki (1713-1730), Helena Chabrzyńska/Hobrzyńska (zm. po 24.03.1661), rejentowa drohicka, Jadwiga z Sarnackich Minczewska (zm. 23.02.1661), żona Pawła komornika ziemskiego drohickiego (zm. 1657). Konsekracji nowej świątyni, która odbyła się w pierwszą niedzielę po Trzech Królach - 10 stycznia 1723 r., dokonał ks. Stefan Bogusław Rupniewski (1671-1731), biskup łucki (1721-1731).

W 1661 roku jezuici zorganizowali szkółkę parafialną, która w 1747 r. uzyskała rangę kolegium (Collegium Nobilium). Na naukę przybywała tutaj młodzież szlachecka z całego Podlasia i wschodniego Mazowsza.