Podczas przynależności do królestwa pruskiego wybuchł w Drohiczynie nowy pożar, nie mniejsze sprawiając spustoszenie niż pożary w XVII i XVIII wieku.

Miało to miejsce w dniu 27 maja 1805 r. Spłonęła większa część miasta, cerkiew unicka św. Mikołaja (nie ta, którą wybudował Ciecierski), ratusz i wszystkie urządzenia miejskie. Największą szkodą było spalenie się ratusza, w którym znajdowało się bardzo cenne archiwum, dotyczące dziejów Drohiczyna, wielu sąsiednich miast i wogóle całego Podlasia. Akta te i dokumenty, przechowywano zawsze w Drohiczynie, jako w stolicy województwa, potrafiono skutecznie chronić przed zniszczeniem, podczas wszystkich klęsk. Tym razem jednak zginęły niemal doszczętnie, a część uratowana przez gaszących pożar mieszczan, została przez nich zagubiona albo przez niedocenianie ich wartości zużyta w sposób niewłaściwy.

Stan miasta po pożarze był opłakany, zewsząd sterczały zgliszcza, a o zapomodze na odbudowę nawet myśleć nie było można.