Ostatnia wojna szwedzka i jej okres 1655 - 1660, pozostawił w Drohiczynie na zawsze swe piętno, zacierając resztki świetności tego miasta.

Zaraz w sierpniu 1655 r. szwedzki generał de la Gardę, zdążając na opanowanie litwy, zjawił się w Drohiczynie. Szwedcy żołnierze splądrowali miasto i przyległe wioski, ich wódz zmusił mieszczan drohickich do opłaty ogromnej kontrybucji. Nim de la Gardę opuścił Drohiczyn ludzie jego obrabowali większą część miasta, spalili kilka domów, a w czasie urządzanych przez siebie pijatyk zamordowali kilka osób.

W ślad za Szwedami, którzy na długie lata zapisali się w pamięci Drohiczyna krwawymi wyczynami i zdzierstwem, przybyli tutaj Tatarzy. Ci posiłkując Jana Kazimierza, skoro się dowiedzieli, że król polski uciekł do Głogowa na Śląsku, postanowili wrócić na Krym. Lecz zaskoczyła ich w Polsce zima. Wobec braku paszy dla koni, musiała dzicz zimować w Rzeczypospolitej. Rozwścieczeni na króla Mongołowie, który ich zdaniem nie dotrzymał umów, pustoszyli Podlasie przez całą zimę (1655 - 1656).

W Drohiczynie rozkwaterowała się tatarska wataha, chcąc doczekać wiosny. Było to czemś okropnym dla miasta. Wystarczy przedstawić sobie, że Tatarzy byli tu aż do wiosny, by zrozumieć jaki ich pobyt pozostawił po sobie skutki, ile musiała ludność przecierpieć i jak wyglądał Drohiczyn po ich odejściu. Konie tatarskie trzeba było przekarmić przez kilka najcięższych dla rolnika miesięcy zimowych. Tatarzy ogołocili więc okolicę z zapasów siana; bydło musiano bić na pokarm, bo inaczej padłoby z braku paszy. Z nadejściem wiosny rolnicy zostali bez inwentarza i bez warunków do rozpoczęcia prac na polu. Odejście Tatarów odczuto jako wyraźną ulgę.

Ledwie upłynął rok ód mongolskiej wizyty w Drohiczynie, gdy wybiła dlań ostatnia godzina.

W dzień 3 maja 1657 r. wpadły do Drohiczyna bandy Rakoczego, złożone ze Szwedów, Kozaków i Wołochów. Czegoś podobnego jeszcze w Drohiczynie nie widziano. Żołdactwo urządziło sobie rzeź, na jaką stać tylko barbarzyńców. Trupy zawalały ulice, mordowano wszystkich bez wyjątku.

Jednych rąbano w ich własnych mieszkaniach, drugich całymi rodzinami topiono w Bugu, lub położywszy pokotem na bruku, tratowano końmi w opętańczym galopie. Zdawałoby się, że napastnicy postanowili zabarwić wody Bugu na czerwono, a na kopytach końskich roznieść całe miasto.

Wdarłszy się na zamek drohicki zrabowali kozacy, co się dało zrabować, a na zakończenie niszczycielskiego dzieła podpalili zabudowania. Kościół wzniesiony w r. 1555 na miejscu dawnego kościoła Jagiełły legł w gruzach.

Ten sam los spotkał większą część domów miasta Drohiczyna. Z około 400 domów pozostałych po pożarach, najściu generała de la Gardę i tatarskiej gościnie pozostawił Rakoczy tylko 80. Reszta została obrócona w popioły i zgliszcza. Wystraszona ludność zaszyła się w lasach, długo obawiając się z nich wychylić, bo nie było pewności, że zgraje Rakoczego nie powtórzą napadu, lub ciągnące w tyle resztki wojsk nie dokonają ostatecznie zbrodniczego dzieła, likwidując doszczętnie Drohiczyn.