Kościół pofranciszkański popadał stopniowo w ruinę. Rozmiary zniszczeń tej świątyni ilustruje dobrze zdjęcie zamieszczone przez Z. Glogera w książce „Doli­nami rzek" . Zdawało się, że jest już nie do uratowania. Z bólem pisał o tym Stefan Żeromski w swoich „Dziennikach", upatrując w Drohiczynie, w jego zde­wastowanych świątyniach najwyraźniejsze świadectwo tego, „Co może zrobić Moskal na przemocy wsparty^” . Klasztor zmieniony po kasacie na koszary woj­skowe nie przypominał w niczym budowli, o której z takim zachwytem pisał o. Karol Gauaenty Żera. Nawet zmiana przeznaczenia budynku na preparandę dla nauczycielek szkół rosyjskich nie zapobiegała dalszej dewastacji.

Po odzyskaniu niepodległości, w budynkach poklasztornych powstało pań­stwowe gimnazjum. Ukonstytuował się komitet odbudowy kościoła franciszkań­skiego. W okresie międzywojennym dokonano podstawowych prac remontowych: odrestaurowano zniszczone sklepienia i pokryto dachówką dach kościoła, ściągnięto mury ankrami, położono nowe tynki .

Druga wojna światowa a w jej następstwie okupacja sowiecka a potem nie­miecka dopełniły dramatu pofranciszkanskiej świątyni. Bolszewicy przeznaczyli ją na śmietnik miejski, wysypując i wlewając do jej wnętrza wszelkie brudy i nieczystości. Podobnie zresztą sprofanowali i inne kościoły w Drohiczynie. Para­fialny kościół pod wezwaniem Trójcy Przenajświętszej, zamienili na stajnię dla koni straży granicznej, cerkiew pobazyliańską zamienili na rzeźnię miejską, a ko­ściół pobenedyktyński na szalet dla sowieckich żołnierzy . Uciekając w panice po uderzeniu Niemców na Rosjan 23 czerwca 1941 r., podpalili pofranciszkańską świątynię. Pożar zniszczył dachy, sklepienia, hełmy na dzwonnicy i resztki za­chowanych stiukowych ołtarzy. Wypalone mury podobne były do rąk wzniesio­nych w niemym błaganiu do Boga.

Po wojnie wznowił swą działalność komitet odbudowy pofranciszkańskiego kościoła, pod kierownictwem ks. Edwarda Juniewicza, proboszcza parafii w Dro­hiczynie i ks. Wiktora Glińskiego, prefekta licealnego a potem rektora tej świąty­ni. Dzięki ich wysiłkowi i niezwykłej ofiarności wiernych, kościół został na tyle odrestaurowany, że mogła odbyć się w nim uroczysta rekoncyliacja świątyni, do­konana przez wikariusza kapitulnego diecezji pińskiej ks. prałata Henryka Humnickiego w asyście wielu księży i ogromnej rzeszy wiernych . Dalsze starania ks. W. Glińskiego a po nim następnych proboszczów w Drohiczynie doprowadzi­ły do rekonstrukcji trzech ołtarzy, do przeniesienia ocalałych obrazów świętego Franciszka i świętego Antoniego do świątyni . Po raz trzeci kościół pofranciszkański odrodził się jak Feniks z popiołów i służy dziatwie i młodzieży jako ko­ściół szkolny.