Nie ma wątpliwości, że z pomiędzy wszystkich miast województwa podlaskiego Drohiczyn jest jednym z najstarszych. Leżąc na starym szlaku handlowym stanowiło ważny punkt strategiczny, wiele też z tego powodu w przeszłości swojej zyskało, lecz i ucierpiało bardzo dużo. Teren miasta i jego okolice stanowiły przed wiekami nieprzebyte puszcze, a bliskość rzeki ogniskowało życie, które bujnie tu się rozwijało.
Najstarsze osadnictwo znane z obszaru Drohiczyna koncentrowało się na granicy pól miasta i wsi Zajęczniki, na terenach noszących nazwy Kozarówka i Sowa-Kozarówka. Na stanowisku Kozarówka odkryto osadę pochodząca z VI – VIII wieku, którą w tym miejscu poprzedziły: osada ludnośći kultury łużyckiej przypadającej na schyłek epoki brązu (około 800 lat p.n.e.), cmentarzysko kultury grobów kloszowych z okresu halsztackiego (około 550-400 lat p.n.e.), i kultury przeworskiej z okresów lateńskiego i wczesno rzymskiego (około 150 lat p.n.e. – 170 lat n.e.). Natomiast osada z VII-IX wieku na stanowisku Sowa-Kozarówka założona była na wcześniejszej osadzie ludności kultury łużyckiej z okresu brązu (około 1000 lat p.n.e.). Wszystko to świadczy wymownie, że początki pojawienia się mieszkańców tych okolic, które dziś należą do miasta Drohiczyna, należy odnieść do czasów bardzo odległych.
Okolicę Drohiczyna, jak całe Podlasie, zajęło później plemię Jadźwingów, którym przypisuje się powszechnie założenie nowego Drohiczyna. Kto rzeczywiście był założycielem tego miasta, trudno jest stwierdzić. Początki miasta gubią się wśród niepewności jedenastego stulecia.
Według jednej hipotezy powstanie swe zawdzięcza Drohiczyn wielkiemu księciu Jarosławowi Włodzimierzowieżowi, który po zwycięskiej wyprawie na Jaćwież, mógł tu założyć swe horodyszcze, jako twierdzę nadzorczą nad podbitą ziemią w celu powstrzymywania Jadźwingów od wyprawy odwetowej na Ruś. Przyjmując taki początek miasta, data jego narodzin sięgałaby roku 1038. Ten to rok wymieniają źródła ruskie..
Inaczej tłumaczy Naruszewicz powstanie Drohiczyna. Podług niego założycielami miasta byli Jadźwingowie, którzy pod naporem książąt ruskich nie mogli dłużej wytrzymać w swej stolicy Drohiczynie, tak zwanym chełmskim (Dorohusku). Porzuciwszy więc swój gród poczęli wycofywać się w kierunku zachodnim. Idąc z wodą Buga, napotkali zaciszne miejsce, gęsto zalesione, o sprzyjających warunkach geograficznych, gdzie sama przyroda wyposażyła zakątek w środki obronne, jak mokradła i niezbadane knieje. W tym miejscu czując się bezpiecznie utworzyli swą bazę wypadową, wznosząc gród warowny, jak wszystkie grody Jaćwieży i na pamiątkę straconej stolicy dali mu jej nazwę. Nazwa ta kryje w sobie pierwiastki językowe ruskie, nie mówi to jednak o tym, by powstanie miasta od Rusinów wyprowadzać. Mogło brzmieć nieco inaczej w narzeczu Jadźwingów, a transkrybowane na ruski przyjęło brzmienie Drohiczyn i jako takie występuje w kronikach ruskich pod 1061 r.
Pierwszą wyraźną wzmiankę o Drohiczynie znajdujemy w pierwszej połowie XII wieku. Wielki Książe Kijowski Wsewłod Olgowicz dzieląc w 1142 roku włości między swych braci i krewnych. Przekazał Drohiczyn, Brześć, Czartorysk i Kleczesk młodszemu bratu Igorowi, a następnie, prawdopodobnie wskutek rodowych intryg, odbiera gród od Igora, przyznając go Ormichowi. (Ipatjewska Kronika pod r. 1142 w zbiorze latopisców wydania Petersburgskiego 1843 r. T. II str. 18, 19)
W krótce po tym, bo około 1193 roku rządził Drohiczynem jakiś Podlaszak, przez Kadłubka nazywany Poleviusem, którego za częśte napady na Polskę, Kazimierz Sprawiedliwy w samym Drohiczynie przycisnął i do poddania zmusił. Po tym zajściu miasto uznawało przez jakiś czas polskie zwierzchnictwo.
W XIII wieku, aktem z dnia 8 marca 1237 r. nadaje Konrad zamek drohicki ze znacznymi posiadłościami między Bugiem a Narwią do samych granic Rusi, Zakonowi Rycerzy Chrystusa, a ogólnie znanemu pod mianem Braci Dobrzyńskich.
Bracia Dobrzyńscy, po porażce brodnickiej w 1225 r. gdzie ulegli Prusakom, stanęli wobec możliwości połączenia ich z Krzyżakami, czego sobie stanowczo nie życzyli, czując nienawiść do niemieckich przybyszów dających już poznać czym są i czym być zamierzają.
Chętnie więc godzą się na propozycje Konrada obrony Mazowsza przed nieprzyjacielskimi najazdami bez zwłoki osiadają ze swym mistrzem Henrykiem ze Żygocina na zamku drohickim, wzmacniając warownię i uśmierzając Jaćwież, podnoszącą od czasu do czasu głowę.
Utrzymują niektórzy, że wzmiankowani rycerze już w 1240 roku musieli ulec przemocy Tatarów, którzy wtenczas Drohiczyn i okolicę zniszczyli. Jednak znaleziona w Drohiczynie w 1783 roku przy kopaniu dołu, płyta marmurowa z herbem Rycerzy Dobrzyńskich i napisem świadczącym, że w tym miejscu , pochowany był w 1248 roku Mistrz Henryk z Żygocina. Widzim, że tan zakon po napadzie Tatarów, jeszcze jakiś czas przetrwał w tym mieście. Oto treść napisu:
Hie sub umbra querci
Quiescunt ossa Henrici
De Żygocin nomen illi
Nescivit sibi similii
Magister Christ militiae
Sit heres aeternae laetitiae
Obiit Anno Domini MCCXXXXVII.
Tu pod cieniem dębu
Spoczywają kości Henryka
Z Żygocina jego imię;
Nie znał sobie równego,
Mistrz Chrystusa wojska
Niech będzie dziedzicem wiecznej radości
Umarł Roku Pańskiego 1248.
Napad tatarski spowodował zamieszanie na Podlasiu, przede wszystkim podnosi się tłumiona dotychczas Jaćwież. Rozpoczynają się walki książąt ruskich z jaćwieskimi władcami. Ożyły puszcze, zakotłowało się w borach, walki napełniły szczękiem oręża milczące ostępy nadbużańskie.
Jadźwingowie rozzuchwaleni do niebywałego stopnia pozwalają sobie na ryzykowne wycieczki na Ruś, grabiąc i niszcząc kraj bez litości.
Tymczasem Mendog postanawia zyskać na chaosie W tym celu w r. 1241 wyprawia Erdziwiłła, swojego synowca na Podlasie. Erdziwiłł, poskromiwszy po drodze kilka gromad jaćwieskich, bez dobycia miecza zajmuje Drohiczyn, jako „res nullius“ przynależną od teraz do Litwy wraz z Brześciem, Mielnikiem, Surażem, Bielskiem i Brańskiem.
Jadźwingowie w dalszym ciągu uprawiają swoje harce z książętami Rusi. Wasil Rościsławowicz, książę włodzimierski w pogoni za nimi w 1248 r. dopadł wielkie siły Jaćwieży pod samymi bramami Drohiczyna.
Obie strony gotują się do decydującego boju. Niebawem dochodzi do starcia na śmierć i życie. Mimo zaciętego oporu i wielkiej liczby Jadźwingowie zostali przez Wasila dotkliwie pobici. Pole bitwy pokryło się gęsto leżącymi trupami obu wojsk. Szczególnie wielkie straty w zabitych i rannych ponieśli Jadźwingowie.. Jednych książąt i naczelników plemiennych legło 40.
Rościsławowicz święcąc swój triumf zagarnia sobie Drohiczyn, wydarty już załogom litewskim przez Jadźwingów, przywracając mu przynależność do Rusi. Lecz Jaćwież uśmierzyć na dłuższy okres czasu zdawało się nieprawdopodobieństwem. Zmiażdżona i rozbita zrywała się natychmiast do wojny, w głębi borów gromadząc wciąż nowe siły, stawała się niebezpiecznym, wilkiem, wypadającym raz po raz z puszczańskiego gniazda, nieprzejednanym, zawsze równie dzikim i zdradzieckim sąsiadem. Trudno było przewidzieć skąd i kiedy zamierza uderzyć, o czym myślą jej władcy, przeciw komu gromadzą swe bitne, niezwykle żywotne roty leśnych wojowników.
Książęta ruscy doszli do słusznego wniosku, że uganiając się za ruchliwą dziczą, każdy na swoją rękę niewiele wskórają.
W celu zorganizowania zbiorowej wyprawy postanawiają odbyć zjazd książęcy, a miejsce nań wyznaczają i w Drohiczynie. Stawili się tu w większej liczbie, wszyscy na czele pokaźnych hufców. Drohiczyn stał się miejscem strategicznych obrad i wojennych przygotowań. Główne dowództwo nad całością sił objął sławny książę kijowski i halicki Daniel Romanowicz, wyruszając w r. 1251 z Drohiczyna na tropienie watah jaćwieskich. Prowadząc ze sobą dwie siły ruskie i umiejętnie je stosując w licznych utarczkach po lasach i bagnach, zdołał napędzić nieprzyjacielowi strachu na kilkanaście lat, zmuszając ich do zachowywania spokoju i lizania się z ran w respekcie przed Rusią.
Zwycięstwo nad Jadźwingami umocniło poważnie pozycję Daniela Romanowicza między hospodarami Rusi. Od gór Karpackich do Somary, od ujścia Dunaju do ujścia Sozy i Bercziny, rozciągał swą władzę Daniel Książe Kijowski i Halicki. Lecz Daniela bolało to, że mimo swej potęgi, bogactw skarbu i świetności dworu, musiał się Mongołom uniżać. Obmyślając zatem środki, jakby Ruś i siebie od tak haniebnego uwolnić jarzma, a nie mogąc liczyć na skuteczną pomoc innych Książąt Ruskich. Byli już igrzyskiem wszechwładnej woli Batu-chana. Zwrócił Daniel swe oczy na zachód w nadziei, że rycerstwa łacińskiego wsparcie uzyska. Przyrzekł dworowi rzymskiemu zaprowadzić w swym kraju unię obrządków, a Rzym zapewniał mu żądaną pomoc, z dodatkiem tytułu i korony królewskiej. Daniel, któremu nie szło o zaszczyty, a tym bardziej o unię, lecz o orężne Chrześcijaństwa posiłki, zwlekał zawarcie ostatecznych z Papieżem Innocentym IV układów. Dwukrotnie ofiarowaną sobie koronę królewską odrzucił, o czym informuje Latopisiec Wołyński.
Za pierwszym razem z relacji Jana de Plano Carpino i Benedykta Polaka posłów Innocentego IV do hordy Tatarskiej, Daniel był u Batu-chana. Drugi raz spotkali posłowie papiescy w Krakowie, gdy w roku 1252 wracał z wyprawy do ziemi Czeskiej, pomagając Węgrom w wojnie, która się wszczęła po śmierci Cesarza Fryderyka II w 1250 roku. Lecz i tego poselstwa pod pretekstem, że w obcej znajduje się ziemi, nie przyjął.
W końcu za namowom matki, Daniel ustępuje i w nadziei pozyskania żądanej pomocy, którą mu Rzym i Książęta Bolesław z Ziemowitem przyrzekali. W 1253 roku Daniel uznał Papieża za namiestnika Św. Piotra i przyjął na koniec koronę królewską.
Na koronację Daniela Romanowicza Halickiego, urządzoną z niebywałym przepychem ściągają z daleka książęta ruscy. Drohiczyn zaludnia się, pełno w nim gości i przybyszów. Nawet zjechał tu książę mazowiecki Ziemowit w niemałej asyście, a wielu panów polskich, przybyłych na historyczny dzień, dodaje świetności koronacji. Sam Daniel wystąpił ze wspaniałym przyjęciem na bogatym dworcu. Wśród uczt i zabaw oczekiwano na przyjazd legata papieskiego wiozącego z Rzymu koronę i insygnia królewskie. Jakoż niebawem przybył spotykany z honorami i paradą. Był to opat messeński Opizo, w otoczeniu biskupa krakowskiego Prandoty i innych biskupów polskich. Spełnił całkowicie oczekiwania Daniel, przywożąc koronę monarszą i błogosławieństwo papieskie Inocentego IV.
Niezwłocznie też odbyła się koronacja, której dokonał Opiso wspólnie z biskupem krakowskim, na oczach panów polskich, ruskich władyków i licznie zebranego ludu. Nowo ukoronowany władca hucznie obchodził ten dzień długimi biesiadami i nadzwyczajną gościnnością.
Nieprędko zapomniał Drohiczyn o uroczystej koronacji Daniela Romanowicza Halickiego na króla Rusi.
Papież pragnąc zjednania dla kościoła zachodniego Rusi południowo-zachodniej szczerze chciał dotrzymać obietnicy danej Danielowi i zabezpieczyć go od przemocy Tatarskiej. Dowodzą tego poselstwa Ascelina i Jana de Plano Carpino do Batu-chana i bulla wydana w 1253 roku, w której wzywa: Czechów, Morawców, Polaków, Serbów i inne narody chrześcijańskie aby pod znakiem krzyża wystąpiły przeciwko Mongołom. Lecz głoszona krucjata ze względu na niezgody między panującymi nie doszła do skutku. Daniel zawiedzony takim rozwojem zdarzeń zerwał stosunki z Rzymem, wyrzekł się unii, nie zważając na groźby Papieża Aleksandra IV. Daniel pozostawiony własnym siłom, wolał poprzez poselstwa i dary łagodzić chciwość i dziką dumę Mongołów, niż szukać ratunku w wątpliwej pomocy sąsiadów. Uznając zwierzchnictwo tatarskie umarł w r. 1264 jedyny w dziejach „król Rusi” - w testamencie swym oddając Drohiczyn dla syna Lwa.