Nie mniejsze znaczenie dla Drohiczyna od nadania praw magdeburskich miała kolejna okoliczność. Za panowania Kazimierza Jagiellończyka został Drohiczyn centralnym miejscem władz ziemi, a od Zygmunta I całego stolicą województwa podlaskiego. Dowiadujemy się bowiem z przywileju Zygmunta I wydanego w Wilnie 2 marca 1516 roku, że już Kazimierz Jagiellończyk, a po nim Aleksander szlachcie obszernego powiatu Drohickiego dozwolili sądzić się prawem polskim i że sam Zygmunt I ponawiając tę prerogatywę wszystkich bez różnicy: Szlachtę Rusinów, Żydów, Ormian, Chrześcijan nie przez Dzieckich, jak to było na Litwie, ale przez woźnych i pozwy po łacinie pisane, zapozywać każe. Wskazuje za prawidło w sądzeniu, zwyczaje ziemi krakowskiej do czasów koekwacji zwyczajów wszystkich ziem. Przy czym dozwala wyboru urzędników ziemskich, zachowując sobie naznaczenie urzędników grodzkich. Za herb Ziemi Drohickiej – Pogoń literą S przepasaną nadaje.

Musiały więc być w Drohiczynie sądy ziemskie i grodzkie do czasów Kazimierza Jagiellończyka t. j. od ustąpienia tej ziemi przez Księcia Mazowieckiego Bolesława (w 1443 roku), a możliwe, że były już  i za rządów książąt mazowieckich.

Wkrótce został też Drohiczyn stolicą Województwa podlaskiego. Podlasie przez długi czas uważane było za część Województwa trockiego. Przez przywilej Zygmunta I, wydany w Trokach przed świętem Św. Małgorzaty w 1520 roku powstało osobne Województwo podlaskie. Odtąd w Drohiczynie jako stolicy ziemi podlaskiej, przebywał Generał ziemi, odbywały się sejmiki na wybór posłów i deputantów, miały miejsca popisy rycerskie szlachty i odprawiano sądy wiecowe (termini generalis) dla całego województwa. Miało to miejsce do ustanowienia przez Stefana Batorego Trybunałów. Po tym Podlasie i Małopolska podlegały pod Trybunał Lubelski. Drohiczyn przy dawnych tylko sądach ziemskich i grodzkich pozostał.

Po roku 1520 rozwój miasta dochodzi swego punktu kulminacyjnego. Wzrasta dobrobyt mieszczan, rzemieślników i kupców. W Drohiczynie można znaleźć przedstawicieli wielu narodowości. Obok Polaków i Rusinów występują Niemcy, a podobnie Wołosi i Ormianie. Znajduje się grupa zasymilowanych Tatarów, a Żydzi utrzymują rozliczne zajazdy, szynkownie i drobny handel. Rzemiosło jest silnie zorganizowane w cechach, kupiectwo tworzy zamożne zgromadzenie kupców. Główny artykuł handlowy stanowi zboże, miód i wosk. Położenie miasta nad spławnym Bugiem ułatwia przewóz, to też odpływają stąd tratwy ładowane żytem i pszenicą, odsyłane do miast nadwiślańskich, a stamtąd do Gdańska lub Torunia. Podług lustracji z r. 1564 drohickie starostwo grodowe składało się z miasta Drohiczyna i wsi Rechówka, Czarna Większa, Czarna Mniejsza, oraz z tenut dwu wsi Szawice i Starczewice. Około r. 1565 przywileje miasta zostały znacznie rozszerzone przez Zygmunta Augusta, przez co urządzenia miejskie zyskały na sprawności.

W 1576 roku sporządzona została przez Pawła Kaczorowskiego lustracja Drohiczyna. Według niej oprócz placów i ogrodów, posiadało miasto na stronie Lackiej włók 60 (około 1000 ha), z których 19 było wolnych, na Ruskiej zaś stronie włók 46 (około 846 ha). Łąk po obu stronach było morgów 147. Od włoki na stronie Lackiej, płacono 42 grosze litewskie, na stronie Ruskiej gdzie były słabsze ziemie – 30 groszy litewski.

W epoce tej świetność Drohiczyna ustępuje tylko wobec takich miast litewskich, jak Wilno, Grodno i Brześć, natomiast znacznie bogatsza jest stolica podlaska od Łucka, nawet Pińska i Nowogródka. O rozległości potężnego grodu świadczy dobitnie pozostałość bruków miejskich, wyorywana dotąd przez rolników, lub napotykana przy robotach inwestycyjnych w znacz­nym oddaleniu od miasta. Niestety, na tym okresie nie­bywałej świetności i znaczenia kończy się historia roz­woju i potęgi miasta. Jeszcze parę lat wspaniałej egzy­stencji i trochę efektownych zdarzeń, upamiętniających Drohiczyn na długie lata i stolica wygasłej Jaćwieży chyli się stanowczo ku upadkowi, by już nigdy z niego się nie wydźwignąć.

Rokiem przełomowym, będącym barierą między dobrobytem a upadkiem, jest rok Unii Lubelskiej — 1569. Konieczność zawarcia ścisłej unii polsko-litewskiej wskazywały nie tylko okoliczności polityczne, lecz w stopniu jeszcze większym stosunki społeczne między obu krajami. Wydawało się, że wieczyste połączenie Polski i Litwy nie natrafi na znaczniejsze przeszkody natury polityczno-społecznej. Ale magnateria litewska, hołdując jak zwykle klasowym interesom, a mając głę­boko zakorzenioną pamięć swoich feudalnych wywcza­sów lękała się jak ognia zrównania w prawach ogółu szlachty, co już dawno na mocy kilku ustaw było w Ko­ronie rzeczą dokonaną.

Zygmunt August ze swej strony gorąco popierał unię, a szlachta polska całkowicie solidaryzowała się z królem pod tym względem, szczególnie, że przy utrzy­maniu odrębności Litwy wyłoniłaby się potrzeba za­kończenia kwestii Wołynia i Podola - co było sprawą skomplikowaną i niejasną.

Jednak litewskie możnowładztwo nie spało. Z Mikołajem Radziwiłłem Czarnym uprawiało zapamiętale agitację za separacją obu krajów.

Cztery sejmy egzekucyjne zostały zerwane dzięki polityce litewskich magnatów. Widząc, że układy z moż­nowładztwem nie dadzą skutku, postanowił Zygmunt przeprowadzić unię „in contumaciam“, to znaczy bez współudziału litewskich magnatów a w oparciu o tam­tejszą szlachtę, którą już kilkakrotnie do życia konsty­tucyjnego powoływał.

Właśnie z pośród tej szlachty wybitną rolę odegrali posłowie Podlasia, obok delegatów Wołynia i Kijowszczyzny.

Szczególnie podlascy posłowie wykazali się głębo­kim zrozumieniem racji stanu państwa polskiego, ze wszech miar popierali unię. Mimo tego, że panowie litewscy uparcie nie chcieli zmienić stanowiska, pozostali Podlasianie w Lublinie i zrywając swój związek z Litwą przyłączyli się wprost i bezpośrednio do Korony, zmuszając magnatów do ustępstw.

Posłom podlaskim zawdzięcza unia lubelska dojście do skutku, a ustanowiona 1 lipca 1569 r. oficjalnie przy­jęła ziemię podlaską w skład ziem koronnych.

Od r. 1569 Drohiczyn liczył się miastem polskim. Choć samo Podlasie nie mało zyskało na przyłączeniu do Korony, to jednak Drohiczyn stracił na tym znacznie. Nie będąc już miastem granicznym odczuł kurczenie się handlu, a niebawem począł tracić urzędy.

Zaczęło się to w chwili ustalenia za Stefana Batorego trybunałów, czyli najwyższych sądów apelacyjnych. Były to najwyższe instancje dla spraw cywilnych. Trybunał koronny mieścił się w Piotrkowie i w Lublinie; litewski w Nowogródku i Mińsku, a później w Wilnie i Grodnie.

Podlasie i Małopolska miały swój trybunał w Lublinie. Już w r. 1576 pozostały w Drohiczynie tylko dawne sądy grodzkie i ziemskie, znikły zaś raz na zawsze wojewódzkie sądy wiecowe, które oddawna nie były w stanie odpowiadać potrzebom. Wpłynęło to w kierunku osłabienia życia publicznego w mieście. W okresie trzeciej wyprawy Batorego na Moskwę, w której celem króla było odebranie Iwanowi Groźnemu zagarniętych przez niego Inflant, przyjmuje Stefan w Drohiczynie posłów z Rygi, omawia i podpisuje z nini ostateczne układy, co do poddania się tego miasta pod opiekę i panowanie Rzeczypospolitej Polskiej i jej króla.

Starostowie grodowi, którymi prawie bez przerwy byli członkowie rodziny Kiszków, niszczyli dobrobyt mieszczan nadużywaniem swych urzędów i nadmiernie wysokimi podatkami wkładanymi na miasto, hamowali jego wzrost i przyśpieszali upadek, który zbliżał się jak nieubłagane fatum.

Dokuczliwe rządy starostów i wójtów, którzy nie dobro miasta lecz własny tylko interes, mając na widoku, różnych dopuszczali się nadużyć, nieprawnych przywłaszczeń i ucisków, więcej może niż klęski wojenne lub morowe powietrze, przyczyniały się do wyludnienia i zubożenia miasta. Uciski te bowiem nie były momentalne, przemijające lecz długotrwałe, a kosztowne procesy, które z tego powody przymuszeni byli prowadzić mieszczanie, kończyły się wysileniem i stratą mienia strony słabszej, chociaż dekrety lub napomnienia królewskie, wszystkim owym nadużyciom zapobiegać chciały. Za przykład mogą nam posłużyć następujące fakty.

Wyrok Stefana Batorego 1580

Wskutek odniesienia się Rewizorów wysłanych w 1576 r , do królewszczyzn podlaskich, zapadł był wyrok króla Stefana r. 1580 między Magistratem Drohickim a Wójtem Maciejem Sawickim ferowany, w którym między innymi król zakazuje: aby wójt opłat od przywożonego żelaza nie wybierał; mieszczan i ich komorników do robot porą letnią na swe grunta nie pędził, a w sądach swoich zbytnich nad prawo, sztrafów nie nakładał, itd.

Napomnienie starosty przez Zygmunta III

24 września 1617 r w Warszawie Zygmunt III napomina Mikołaja Kiszke Drohickiego starostę, aby  przez sług i namiestników swoich, nie wybierał w młynach starościńskich, większej miary słodu niż było dotąd, ani też jadących do innych młynów, nie tamował, nie grabił, nie bił i zboża im nie wysypywał, tym bardziej, że starościńskie młyny, albo są popsute, albo dla zamrozi użyte być nie mogą. Zakazuje prócz tego aby nikomu skupowanie mąki na targu nie bronił, niesłusznego przewozu i brzegowego nie wybierał, miejskich pastwisk mieszczanom nie wzbraniał i bydła nie zajmował; młynarzów, rybaków i przewoźników, spod juryzdykcji i miejskiej pod swoją nie przenosił, a sługom swoim zakazał na domy mieszczan nachodzić, z domów ich wyciągać, kijami bić i inne uciążliwości i krzywdy wyrządzać. Widać, że ten starostą przez ucisk miasta, chciał sobie wynagrodzić stratę podatków litewskich, których w 1588 r wyrzec się musiał.

Dekret Zygmunta III 1618 r

Nie wiele jednak skutkowało to napomnienie kiedy tenże Zygmunt III dekretem swoim w następnym 1618 r wydanym, wiele jeszcze usuwa nadużyć, których się ten starosta przez swego podstarościego Krzysztofa Mogilnickiego, bez względu na przywileje miasta i z pogardą mandatów królewskich dopuszczał. Kiszka bowiem nie tylko, że podawanemu, nie mając już starościńskiego młyna, miarkę od zboża w obcych mielonego młynach na siebie i młynarza wybierał, a upornych na wolnej drodze grabić i bić kazał: nie tylko, że z wypustów miejskich bydło spędzał, ale nadto, bez względu na to, że miasto za wolny przywóz piwa z Węgrów po 70 ówczesnych złotych staroście opłacało, każda trzecią beczkę dla siebie zabierał: cło i targowe nieznośne nakładał, a kupione bez tej opłaty na rynku zapasy żywności ze składów grabił i na swój użytek obraca; na koniec rzemieślników do daremnej roboty dla siebie zmuszał, lub najmniejszą kazał się im kontentować nagrodą. W dekrecie przeto wzmiankowanym Zygmunt III znosząc zupełnie targowe i zatwierdzając opłaty Lustracją 1576 r oznaczone, w innych kategoriach odsyła sprawę do komisarzy w tymże dekrecie oznaczonych, aby wszystko na miejscu sprawdzili.

Proces ze starostą Janem Ossolińskim

Chociaż w Aktach miejskich jakie jeszcze pozostały (dane na rok 1847), nie masz śladu o podobnych zajściach z następcami starosty Kiszki, domyślać się jednak można, że na nich nie zbywało; w XVIII zaś wieku długi rozpoczęło miasto proces ze swoim starostą Janem Ossolińskim o różne uciski i przywłaszczenia dochodów miejskich, szczególniej zaś o tamowanie wolnego szynkowania trunków. Był to jednakże ten sam starosta, który nie bez widoków własnej korzyści w 1776 r wyrobił dla Drohiczyna przywilej (15 październik) na 12 jarmarków podług kalendarza łacińskiego, a których wszakże dzisiaj prawie zapomniano.
 

Niebawem stan miasta zrównał się ze stanem z piętnastego stulecia, gdy z urządzeń kulturalnych istniała tylko kościelna szkółka pisania i czytania, prowadzona przez O. O. Franciszkanów, osiadłych w klasztorze przy kościele Najświętszej Marii Panny.

Szesnastowieczna elita miasta i jego opiekunowie rekrutujący się z pobliskich ziemian, już wtedy doskonale zdawali sobie sprawę z konieczności założenia w mieście szkół, bowiem szlachta, pragnąca dać swym dzieciom pewne wykształcenie, zmuszoną była wysyłać je do Grodna, Wilna lub Pułtuska. Poczytywano sobie za obywatelski obowiązek nawracać do unii „Ruś ciemną44, miasto i rozrzuconą wokół szlachtę wraz z ludem wiejskim „oświecać i nauczać w rzeczach wiary". Już pod koniec szesnastego wieku, częściej w siedemnastym, zaglądali tutaj Jezuici z Pułtuska i jak pisze St. Załęski „apostołowali w Drohiczynie i ziemi drohickiej“.

Mecenasem Jezuitów stał się drohicki proboszcz, prałat łucki ks. Jędrzej Petrykowski, który „przywołał ich i trzymał całymi tygodniami jako, że był to kapłan gorliwości wielkiej, a będąc katedralnym kanonikiem w Łucku, rzadko kiedy przy parafii rezydował, która dla swej rozciągłości — mil kilkanaście w promieniu — wymagała wytężonej i iście misjonarskiej pracy i poświęcenia“. Popierani przez Zygmunta III Wazę Jezuici czuli się w Polsce najdoskonalej a biorąc w swe ręce szkoły, zdobyli poważny aparat oddziaływania na społeczeństwo, które urabiali w kierunku zgubnej dla Polski nietolerancji wyznaniowej.

Działalność jezuicka zaznaczyła się później w Drohiczynie pogłębieniem podziału między ludnością katolicką a prawosławną, a drohicka szkoła jezuicka kształciła szlachtę na apologetów liberum veta i fredrowskiej maksymy, że „Polska nierządem stoi“. Zresztą taki charakter wychowawczy miały wszystkie szkoły jezuickie, wspaniale zorganizowane lecz z punktu widzenia państwowego, wprowadzające niesłychane rozluźnienie obywatelskich pojęć.