Ciągnący na tę uroczystość Moskale przeszli przez Drohiczyn. Widocznie dobrze się czuli na obcych terenach, skoro pozwolili sobie bezkarnie dopuścić się kilku gwałtów na drohickiej ludności, zajrzeć do klasztoru P. P. Benedyktynek, a kolegium jezuickiemu kazać pokryć koszty kilkudniowego postoju w Drohiczynie. 25 listopada 1764 r  odbyła się koronacja Stanisława Augusta Poniatowskiego przy asyście moskiewskich żołdaków. 

O ciężkim położeniu Drohiczyna w owym czasie można wnosić na podstawie stosunkowo niskiej sumy podatku kwarcianego wniesionego do skarbu królewskiego w 1765 r. Starostwo drohickie zapłaciło kwarty tylko 637 zł. 21 gr. 13 szelągów, zaś wójtowstwo drohickie 727 zł. 28lj2 gr. kwoty te były o wiele niższe od normalnych podatków ściąganych z Drohiczyna.

Ponownie zjawiła się część armii moskiewskiej w okresie konfederacji barskiej w r. 1769. Teraz to z niesłychaną beszczelnością rozpoczęła Moskwa pastwić się nad Drohiczynem. Nakładano kontrybucje, przejmowano dostawy żywności i wszelkich towarów. Handel został sparaliżowany, połowę sklepów chwilowo zamknięto, życie zaczęło się komplikować.

Dając się dobrze we znaki opuściło wojsko rosyjskie Drohiczyn. Miasto odżyło.

Po kasacji zakonu Jezuitów przez papieża Klemensa XIV w r. 1773 ogromne dobra tego zakonu przypadły Rzeczypospolitej. Gdy uchwalono limitę t. j. zawieszenie sejmu rozbiorowego, (1773 - 1775) wybrana delegacja w liczbie 30 członków, której uchwały sejm miał bezwarunkowo zatwierdzić, między innymi sprawami postanowiła po-jezuickie majątki przeznaczyć na oświatę i wychowanie młodzieży, powołując do życia Komisję Edukacji Narodowej.

Takim to sposobem w r. 1775 nie było już śladu w Drohiczynie po Jezuitach, ściślej, zabrakło w nim placówki tego zakonu, która wiodła tu bujny żywot, wybitnie oddziaływując na wypadki rozgrywające się w okolicy.

Przy kościele farnym mieszkał jedynie eks-Jezuita, ostatni rektor kolegium Jan Stankiewicz, pełniąc obowiązki proboszcza. Zmarł on 1792 roku.

Pozostało po Jezuitach dużo pamiątek, najwspanialsze to kościół przez nich wystawiony i gmach kolegium, mieszczący dziś gimnazjum prywatne męskie, rzymsko-katolickiej diecezji pińskiej.

W miejsce Jezuitów pojawili się w Drohiczynie Pijarzy. Na podstawie zezwolenia Komisji Edukacyjnej założyli tu swój nowicjat, przyjmując gmachy pojezuickie, kościół, plebanię, grunta kolegialne wraz z folwarkami i wieś Bużyska. W zamian nałożono na Pijarów drohiczyńskich obowiązek objęcia zarządu szkoły, przemianowanej na szkołę podwydziałową, prócz tego zobowiązali się Pijarzy utrzymywać konwikt na 15 ucz-niów. Na utrzymanie konwiktu Komisja Edukacyjna ze swej strony przeznaczyła 4200 zł. rocznie, resztę kosztów musieli pokrywać Pijarzy z dochodu dóbr po-jezuickich.

Sejm w 1775 roku zatwierdził taki stan rzeczy. Bez jakiejkolwiek zwłoki przystąpili Pijarzy do pracy, powierzoną sobie szkołę zreformowali w myśl swych zasad, już w roku następnym podwydziałowa szkoła w Drohiczynie liczyła 214 uczniów a w roku 1784—286.

Pijarzy utrzymywali swe zakłady w duchu zupełnie innym niż Jezuici, to też i działalność ich była odmienna niż tych ostatnich. Nie powtarzały się więcej procesy o dobra kolegium, nie mieszali się zakonnicy do życia politycznego, pilnując wyłącznie powierzonej placówki i dbając o wykształcenie swoich uczniów. Była to zasługa Komisji Edukacji Narodowej.

Jakub Ciecierski, właściciel dóbr Mordy w ziemi siedleckiej, mimo że sam był wyznania rzymsko-katolickiego, wystawił w Drohiczynie w 1792 r. cerkiew unicką, w czym dużo pomocy okazali Kuczyńscy i książę Jabłonowski. Przdsiedlili się do tej cerkwi ze strony ruskiej Bazylianie. Gdy w 1805 r. spaliła się cerkiew parafialna również pod wezwaniem św. Mikołaja, proboszcz unicki ustąpił Bazylianom parafię a nawet sam wstąpił do zakonu.

Klasztor bazyliański przetrwał do r. 1828. Cerkiew została najpierw zamknięta przez władze rosyjskie następnie w drugiej połowie XIX wieku zamieniona na cerkiew prawosławną, w której do chwili obecnej odbywają się prawosławne nabożeństwa.

Wspomniany sejm warszawski w 1775 r. nadał drohickie starostwo grodowe Aleksandrowi Ossolińskiemu. Nazwisko to nie było obce w okolicy, a rodzina Ossolińskich wiele zasług położyła około rozbudowy miasta. Nowy starosta zastał Drohiczyn w stanie nieco lepszym niż jego poprzednicy i dlatego w kilka miesięcy później wniósł do skarbu podatku kwarcianego 637 zł. 63 gr. a hiberny 2413 zł. 5 gr.

Taryfa podatkowa w 1775 r. wykazuje, że w Drohiczynie lackim pobierano wtedy t. zw. podymne z 236 domów, zaś na stronie ruskiej z 90.

Starosta Ossoliński, po krótkich zabiegach, otrzymał w roku następnym swego urzędowania, przywilej królewski, zezwalający na odbywanie 12 jarmarków rocznie, według kalendarza łacińskiego. Przywilej ten datowano 15 października 1776 r. Co się tyczy Aleksandra Ossolińskiego, nie był to człowiek nowy w Drohiczynie, już dokumenty z r. 1771 wykazują, że opłacał on podatki w Drohiczynie, zaś sejm warszawski, według Jaroszewicza, nadał mu Drohiczyn „na emfitensis z wójtowstwami i sołectwami”.

Nim doszło do ostatecznego upadku Polski w Drohiczynie życie układało się bez nadzwyczajnych wypadków.

Trzeci rozbiór Polski po nieudanym powstaniu Kościuszki przeprowadziły między sobą trzy zaborcze rządy w ten sposób, że kraj między Bugiem, Wisłą i Pilicą wraz z Krakowem dostała Austria, która zamieniła go w osobną prowincję pod nazwą Galicji Zachodniej, kraj położony na zachód od Wisły, Pilicy, Bugu i Niemna wraz z Warszawą, dostał się Prusom, resztę zabrała Rosja.

Pierwsze lata niewoli schodziły w Drohiczynie na ogół spokojnie. Rząd zaborczy nie dawał się jeszcze we znaki, wielkich zmian miasto nie odczuwało. Najgorsze było to, że Bug stanowiący granicę między Austrią i Prusami rozdzielił miasto na dwie części, z których część lacka dostała się Prusom a ruska Austrii. W ten sposób komunikacja między obu częściami była ogromnie utrudniona i ludność została pozbawiona niemal zupełnie warunków współżycia.

Podczas przynależności do królestwa pruskiego wybuchł w Drohiczynie nowy pożar, nie mniejsze sprawiając spustoszenie niż pożary w XVII i XVIII wieku.

Miało to miejsce w dniu 27 maja 1805 r. Spłonęła większa część miasta, cerkiew unicka św. Mikołaja (nie ta, którą wybudował Ciecierski), ratusz i wszystkie urządzenia miejskie. Największą szkodą było spalenie się ratusza, w którym znajdowało się bardzo cenne archiwum, dotyczące dziejów Drohiczyna, wielu sąsiednich miast i wogóle całego Podlasia. Akta te i dokumenty, przechowywano zawsze w Drohiczynie, jako w stolicy województwa, potrafiono skutecznie chronić przed zniszczeniem, podczas wszystkich klęsk. Tym razem jednak zginęły niemal doszczętnie, a część uratowana przez gaszących pożar mieszczan, została przez nich zagubiona albo przez niedocenianie ich wartości zużyta w sposób niewłaściwy.

Stan miasta po pożarze był opłakany, zewsząd sterczały zgliszcza, a o zapomodze na odbudowę nawet myśleć nie było można.

Utworzone przez Napoleona pokojem tylżyckim 1807 r. Księstwo Warszawskie obejmowało drugi i trzeci zabór pruski, z wyjątkiem obwodu białostockiego, który otrzymała Rosja.

Z powstaniem Księstwa Warszawskiego ruska strona Drohiczyna pozostała przy księstwie, lacka, jako część obwodu białostockiego należała do Rosji. W roku 1808 Drohiczyn został podniesiony przez administrację rosyjską do miasta powiatowego i pozostawał nim do roku 1842, w którym utworzona gubernia grodzieńska objęła powiat drohicki wraz z Drohiczynem, jako miastem nadetatowym. Będąc miastem powiatowym nic na tym Drohiczyn nie zyskał, najwyżej tylko tyle, że bardziej wpadał w oko zaborczych urzędników, którzy wzmacniali w mieście akcję rusyfikatorską.

Po budzącej wiele nadzieji w Polakach, nieudanej wyprawie do Rosji, kongres wiedeński w 1815 roku powołał do życia Królestwo Polskie, zwane Kongresowym, dla odróżnienia od dawnego Królestwa Polskiego.

Znowu wody Bugu były granicą między Rosją a Królestwem. Oczewista rzecz że i teraz Drohiczyn był podzielony linią graniczną. Część ruska znalazła się po stronie Królestwa, polska natomiast po stronie rosyjskiej, będąc właściwym Drohiczynem. Zawsze była ona zamożniejszą i ludniejszą, kiedy przeciwnie część należąca do Królestwa, przez położenie odległe od osad ludzkich i ciągłe wylewy rzeki malała coraz więcej i w roku 1863 na mocy rozporządzenia Rady Administracyjnej z dnia 1 stycznia zamieniony został na osadę wiejską, co jednak w niczym nie zmieniało stanu rzeczy, bo i tak już od dawna strona ruska Drohiczyna była w rzeczywistości wioską, której ludność nieznacznie przekraczała 300 mieszkańców.

W roku 1861 spis ludności drohickiej wykazuje, że na stronie ruskiej było 315 mieszkańców, w tym 182 katolików, prawosławnych 88, Żydów żyjących z drobnego handlu i wyrobnictwa 145, domów mieszkalnych 34. Po stronie Rosji zarejestrowano 1402 osoby, W .tym znajdujemy katolików 384, prawosławnych 520, a Żydów 498. Pozycję ludności katolickiej należy zakwestionować jako zbyt niską, co pochodziło niewątpliwie z tendencyjnej polityki rosyjskiej. Po roku 1815 rozpoczęły się w Drohiczynie rządy rosyjskie, w takim rodzaju, z jakiego są słynne postępowania rosyjskiej władzy politycznej. Szykanowanie ludności polskiej początkowo nie było tak jaskrawe, jak znęcanie się nad ludnością wyznania unickiego. Całe Podlasie rozbrzmiewało co raz to nowymi wieściami świadczącymi o wzrastającym terorze Moskali. Gwałtowne i bezwzględne wystąpienia przeciw Polakom nastąpiły tuż po upadku powstania listopadowego.

Z każdym rokiem stawało się coraz gorzej, każdy miesiąc przynosił jakieś nowe zarządzenia, mające na celu zdruzgotać wszystko, co polskie.

Zniszczenie dokonywane przez napady dziczy nie było takie gruntowne, jak wandalizm carskich rządów, niszczący bez skrupułów wszystkie zabytki kultury polskiej. Represje rozpoczęły się w roku 1828 zamknięciem unickiego klasztoru Bazylianów. Na ich miejsce wprowadzono do miasta prawosławne mniszki, które niebawem miały rozpocząć rusyfikację ludności drohickiej. Tak więc przystąpiła Rosja do dzieła, zaczynając je od unickiego zakonu.

W cztery lata później, bo w roku 1832 władze rosyjskie zabroniły odprawianie nabożeństw w kościele Najświętszej Marii Panny, w pół roku później kazały Franciszkanom opuścić Drohiczyn. Były to szykany spowodowane powstaniem listopadowym, którego echa głośno odbijały się w mieście i głęboko zapadały w dusze tutejszych Polaków.

Tuż za skasowaniem placówki franciszkańskiej, przyszła kasata szkół pijarskich w roku 1883. Znikło więc z Drohiczyna „Colegium Nobilium’’’ a na jego miejsce powołano do życia świecką szkołę powiatową o pięcioletnim kursie nauczania. Kościół parafialny, pozbawiony, gospodarzy znajdował się pod kuratelą kapelana P. P. Benedyktynek do r. 1842, w którym przeszedł w zarząd księży świeckich w tymże roku,jak wspomniano wyżej, przyłączono Drohiczyn jako nadetatowe miasto do nowoutworzonej gubernii grodzieńskiej.

Rusyfikacja posuwa się dalej. Rok 1654 przynosi zamknięcie kościoła P. P. Benedyktynek. Klasztoru na-razie nie zlikwidowano, nastąpiło to po dwóch latach w r. 1856. Przeniesiono P. P. Benedyktynki do Grodna do tamtejszego klasztoru etatowego, motywując to posunięcie interesem samych zakonnic.